放疗与肿瘤免疫
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       近年来的大量研究显示放疗可增强肿瘤免疫,直接证据来自于放疗远端效应以及与PD-1单抗的联合用药研究:
     
(1)放疗的远端效应:

       局部放疗触发全身抗肿瘤作用,诱导远处非靶向肿瘤消退。这一理论在传统放射治疗中取得了大量的验证数据。主要的理论当肿瘤受到辐射时,肿瘤细胞受到压力或损伤可导致新抗原的释放,称为肿瘤相关抗原。

       大量肿瘤相关抗原及其多样性可刺激体内产生肿瘤特异性免疫反应,肿瘤相关抗原被抗原呈递细胞吞噬,呈递到 CD8+T 细胞,进而启动 CD8+T 细胞,促进原发肿瘤细胞和转移性肿瘤细胞的清除。其中引流淋巴结的抗原识别或尤为重要。
 
图1 远端效应发生的免疫机制
(DAMP:损伤相关分子模式;TCR:T细胞受体;TAA:肿瘤相关抗原;MHCⅠ:主要组织相容性复合体Ⅰ.)Chin J Pharmacol Toxicol,Vol 34,No 12,Dec 2020



     
(2)放疗与肿瘤免疫的PD-1单抗的联合用药:

       研究表明,放射性治疗可以诱导癌细胞的免疫原性变化,上调肿瘤细胞PD-L1的表达,并可以提高抗PD-1/抗PD-L1治疗的疗效。

       放疗联合抗PD-1/抗PD-L1已在包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤中取得好的疗效。
 
图2. 放疗对肿瘤及肿瘤微环境的影响
(Kordbacheh T, Honeychurch J,et al. Ann Oncol. 2018 Feb 1;29(2):301-310.)


图3. 抗体预靶向放射性治疗药物的治疗机制(White JM, Escorcia FE, et al. Theranostics. 2021 Apr 15;11(13):6293-6314. )
 
       与常规放疗不同,除了直接的免疫增强效果,抗体预靶向的放射性免疫疗法好的旁观者效应对肿瘤细胞突变导致的克隆进化提供良性的约束机制。恶性肿瘤细胞由于修复机制缺陷往往导致了肿瘤细胞的突变高发,而修复缺陷导致了其对放射性疗法本身的高度敏感性,从而形成良性的约束机制。因此,与常规靶向药物和ADC类药物相比,抗体预靶向的放射性免疫疗法(ARC)对肿瘤异质性较高的恶性肿瘤也可以起到较好的治疗效果。

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